2岁的童童（化名）是家里的第一个孩子，出生后2月龄起出现反复发热，每次发热数天，间隔8-10天再次反复，多次住院治疗仍不能明确原因。
童童到底得了什么病？
不明原因发热的诊断至今仍是常见而且重要的临床难题之一。
12月12日，国际权威学术期刊《自然》杂志发表了全球首次由中国科学家发现的一种全新原发性免疫缺陷病，该病可引起患者发热和炎症反应。
有些发烧不明原因？专家们透露，引起不明原因发热的原因主要包括感染、肿瘤及免疫相关性疾病。
随着疾病谱的改变，免疫相关性疾病逐渐成为不明原因发热的重要因素之一。本文通讯作者之一、复旦大学附属儿科医院免疫科主任王晓川教授团队表示，“已经明确一些免疫相关性发热与基因突变有关，也就是有着宿主出生免疫缺陷的基础。”
随着人类基因组学和免疫学知识的不断完善，以及二代测序等技术手段的支撑，免疫相关性疾病飞速发展。科学家们能够鉴定出导致不同，免疫相关性疾病的遗传变异，为受累患者的临床治疗和罕见病的基因检测提供宝贵的数据基础。
2岁的童童（化名）来到复旦大学附属儿科医院临床免疫科住院治疗后，进行了全面临床评估，排除了感染、风湿以及肿瘤性疾病所致发热。
专家们发现，童童除了发热以外，还有淋巴增殖的表现，多种促炎症细胞因子增高，这些信息提示他的免疫系统可能存在固有的缺陷。
本文第一作者、上海市援青干部、复旦大学附属儿科医院免疫科孙金峤教授坦言，在临床发现问题后，复旦儿科团队联合浙江大学周青教授团队和哈佛大学袁钧瑛教授团队，进一步分析患儿的基因测序数据并开展了一系列的基础研究。最终发现患儿RIPK1的p.D324V位点存在新发变异。 “这也是人类首次发现这种类型的变异。” 孙金峤教授表示，RIPK1是受体相互作用蛋白激酶家族的一员，参与了决定细胞“生死存亡”的多种重要信号通路，其激酶活性在RIPK1依赖的细胞凋亡和细胞程序性坏死进程中发挥重要的调节作用。
一系列问题摆在临床医生及基础研究科学家们面前：需要证实这个变异是否是这类患者的致病原因？以及遗传方式；为什么相同的突变类型人与小鼠却有着不同后果？
功能实验研究显示RIPK1的p.D324V位点变异促进了TNF所致的外周血淋巴细胞死亡和炎症反应。尤其是以IL-6为代表的促炎症细胞因子产生明显增加。至少在这种病例其炎症的发生，除了RIPK1的变异造成促炎症细胞因子增加外，细胞死亡又使得炎症加强，二者之间存在相互促进的作用，可以很好的解释其周期性发热等自身炎症的表现。这也为临床可能的治疗手段提供了依据。
12月12日，浙江大学生命科学研究院周青课题组、哈佛大学医学院袁钧瑛教授团队和复旦大学附属儿科医院王晓川课题组联合在Nature杂志上发表研究论文，本研究首次发现人类RIPK1非切割变异导致自身炎症性疾病并解析其发病分子机制。
结果表明不能切割的RIPK1可以促进其激酶活性，导致细胞凋亡、细胞程序性坏死增加、炎症因子上调，为临床提供更加合理、科学的治疗建议，从而极大缓解病人的临床症状；同时还发现病人不同种类细胞响应外来刺激的异质性，丰富了RIPK1在调节不同种类细胞死亡中的作用。
根据国际免疫学会联合会专家组2017年版分类，可分为9大类，共354种疾病，明确致病基因344个。近年来随着高通量基因测序技术的进步，每年都有数十种新的致病基因被发现，而此项研究是由中国临床医生和基础科学家通力协作主导发现的全新原发性免疫缺陷病，“希望通过临床发现问题，再由基础科学家介入，最终找到有效的治疗手段和办法帮助到更多患儿。”王晓川教授表示。
来源：周到上海 作者：陈里予
